Pada 23 Oktober 2011, Simoncelli telah terlibat dalam kemalangan dengan Colin Edwards dan Valentino Rossi semasa Grand Prix Malaysia di Litar Antarabangsa Sepang. Dalam kedudukan keempat sepanjang dua pusingan, jentera Simoncelli, kehilangan daya tarikan dalam 11 Turn dan mula untuk slaid ke arah batu kelikir itu, tetapi tayar kembali daya tarikan dan basikal itu tiba-tiba menyimpang merentasi trek ke jalan Edwards dan Rossi, dengan Simoncelli tergantung ke bawah di sebelah kanan sampingan.[petikan diperlukan]

Edwards datang dan mengalami bahu terkehel. Selepas gelongsor ke bawah permukaan trek Simoncelli masih terletak, topi keledar dia telah tertanggal semasa kejadian itu. Bangsa itu serta-merta merah berbendera.Simoncelli telah diambil oleh ambulans ke pusat perubatan litar, tetapi pada masa tempatan 16:56 telah mengumumkan bahawa beliau telah meninggal dunia dari kecederaan yang dialaminya.[30][31][32] Kemudian, pada sidang media yang melibatkan ahli-ahli Haluan Race MotoGP, Pengarah Perubatan Michele Macchiagodena berkata bahawa Simoncelli telah mengekalkan "trauma yang sangat serius kepada kepala, leher dan dada", dan telah ditadbir CPR selama 45 minit.[33]